中國科學院生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組，與上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組合作的一項研究，首次發現人類Piwi基因突變可導致男性不育。相關研究論文日前在線發表在國際著名學術刊物《細胞》雜志上。

據不完全統計，在我國不孕不育原因中，男性因素約占50%，非梗阻性無精、弱精及精子畸形，是造成男性不育的重要原因，但醫學界對其致病原因及機制還不甚了解，導致臨床診斷和治療策略極其有限。

研究發現，Piwi基因特異性地在動物生殖系細胞中表達。在高等動物中，Piwi主要在雄性生殖細胞中表達。PIWI蛋白質特異性地結合一類被稱為piRNA的小分子非編碼調控RNA，形成piRNA/PIWI功能復合物，通過沉默生殖系細胞中的轉座元件及調控其他下游靶RNA分子，維持生殖細胞基因組穩定，為動物生殖細胞發育分化所必需。已有研究表明，在線蟲、果蠅、斑馬魚等低等動物中，敲除Piwi基因將導致雄性和雌性動物均不育，而在小鼠中敲除Piwi基因，則致雄性不育。人基因組共編碼了4個PIWI蛋白，均在睪丸組織高表達，但到目前為止，關于PIWI蛋白在人類精子形成中的功能和作用機制未見任何報道，對Piwi基因突變在男性不育癥發生中的作用，也幾乎一無所知。

兩組科研人員篩查了413例臨床無精、弱精癥患者Hiwi基因上控制HIWI蛋白泛素化修飾降解的關鍵元件D-box，發現有3名病人在此元件中存在雜合性基因突變，此類突變可來源于基因自發突變，也可由母親遺傳獲得。為鑒定此類突變是否是造成這些患者發生無精和少弱精的原因，科研人員將其中的一組突變條件型敲入小鼠Piwi基因（Miwi），研究此類突變對精子形成的作用。

研究發現，Miwi D-box雜合突變小鼠均出現雄性不育，精子表型也與患者一致。深入研究發現，Miwi D-box雜合突變小鼠精子發生阻滯在延長型精子細胞發育階段，盡管能產生少量精子，但精子形態異常、細胞核結構疏松、無活力。進一步的機制研究揭示，MIWI蛋白與組蛋白泛素連接酶RNF8相互作用，可將RNF8扣留在精子細胞胞質中，導致組蛋白大量滯留在精子中，最終造成精子數量劇烈減少、精子頭部結構異常及精子活力喪失。

科研人員發現，將一段RNF8 N-端多肽導入突變小鼠的精子細胞中，可有效阻斷MIWI對內源RNF8的扣留，恢復精子活動能力，提示這一策略可有效治療無精癥和少弱精癥。