中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員秦建華在講解器官芯片原理。受訪者供圖

持續(xù)跳動(dòng)的“心臟”、有代謝功能的“肝臟”、會(huì)呼吸的“肺”……在巴掌大小的芯片上，先“蓋”出模擬人體環(huán)境的“房子”，再向其中引入相關(guān)細(xì)胞，就能部分模擬人體器官功能。

器官芯片與微生理系統(tǒng)是當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域最具發(fā)展?jié)摿Φ男屡d方向之一。它融合了多個(gè)學(xué)科，可在體外模擬人體器官微環(huán)境，形成一種仿生的微生理系統(tǒng)，為生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究和新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

為深入研討器官芯片與微生理系統(tǒng)領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀以及未來(lái)趨勢(shì)，日前，主題為“器官芯片與微生理系統(tǒng)”的第770次香山科學(xué)會(huì)議在北京召開(kāi)。

創(chuàng)新工具助力研發(fā)

生命系統(tǒng)非常復(fù)雜，人們迫切需要新的理念、研究范式和高效工具去理解生命機(jī)制，探究疾病的發(fā)生與發(fā)展機(jī)理，從而開(kāi)發(fā)有效策略以滿足生命健康需求。

以藥物研發(fā)為例，目前新藥研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上疾病治療需求，且失敗率居高不下。據(jù)介紹，單藥研發(fā)成本高達(dá)20億至30億美元，從藥物研發(fā)到獲批平均需要10至15年。當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域急需通過(guò)新興前沿技術(shù)提供更貼近人體生理環(huán)境的體外模型，從而縮短藥物研發(fā)周期，提高疾病治療效率。

類器官是一種來(lái)源干細(xì)胞的可再生模型。“如果把人體比作汽車，構(gòu)成人體的器官就是汽車零部件。零部件壞了可以更換，人體器官因衰老等原因損壞也能替換。”中國(guó)科學(xué)院院士、南昌大學(xué)教授陳曄光說(shuō)，類器官是在體外培養(yǎng)、能夠自我組裝的微型三維結(jié)構(gòu)，擁有對(duì)應(yīng)器官的細(xì)胞類型和類似空間結(jié)構(gòu)，并且能夠模擬器官部分功能。過(guò)去，研究者只能通過(guò)動(dòng)物模型了解器官的生長(zhǎng)發(fā)育。現(xiàn)在，他們能直接“看見(jiàn)”類器官的生長(zhǎng)過(guò)程。

“和干細(xì)胞來(lái)源的類器官不同，器官芯片是一種基于人體生物學(xué)的仿生微生理系統(tǒng)，通過(guò)整合工程學(xué)和生物學(xué)策略，可在體外模擬人體器官的動(dòng)態(tài)微環(huán)境、器官間交互作用以及對(duì)外界環(huán)境或藥物作用的響應(yīng)等，為在系統(tǒng)層面開(kāi)展生物學(xué)研究、復(fù)雜疾病建模機(jī)理和藥物評(píng)估等提供了新的策略和工具。”會(huì)議執(zhí)行主席之一、中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員秦建華介紹。

長(zhǎng)期以來(lái)，傳統(tǒng)藥物研發(fā)過(guò)程中，二維細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型在仿生人體組織微環(huán)境，以及對(duì)藥物作用的預(yù)測(cè)價(jià)值等方面仍面臨諸多局限。破解新藥研發(fā)困境是促進(jìn)器官芯片技術(shù)發(fā)展的重要?jiǎng)恿Α?/p>

器官芯片技術(shù)快速崛起于21世紀(jì)初。經(jīng)過(guò)10多年發(fā)展，研究人員已成功構(gòu)建心、肝、腸、腦、腎等眾多器官模型，并不斷推動(dòng)生物醫(yī)藥研究創(chuàng)新。在國(guó)際積極推動(dòng)非臨床試驗(yàn)替代法和盡可能減少動(dòng)物試驗(yàn)的背景下，這種新模型、新技術(shù)受到越來(lái)越多的關(guān)注。

將器官芯片與類器官、材料學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科手段結(jié)合，可助力生命科學(xué)朝著反映更真實(shí)的體內(nèi)環(huán)境、更完善的信號(hào)調(diào)控與監(jiān)測(cè)、更系統(tǒng)的組織器官互作研究、更多突破性的疾病模型構(gòu)建等方向發(fā)展。

關(guān)鍵問(wèn)題有待突破

我國(guó)在器官芯片與微生理系統(tǒng)領(lǐng)域的整體研究起步較晚，不過(guò)仍取得一些重要進(jìn)展，并呈現(xiàn)快速發(fā)展的態(tài)勢(shì)。例如，將器官芯片技術(shù)率先用于新冠感染模型研究和多器官損傷評(píng)估；建立多器官微生理系統(tǒng)，開(kāi)展肝臟-胰島軸和肺-腦軸模擬以及糖尿病、重大感染性疾病等研究。

當(dāng)前，仍有一些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題有待解決。“器官芯片模型如何達(dá)到高仿真模擬？如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)評(píng)估？如何將‘實(shí)驗(yàn)室有效’推進(jìn)到‘臨床有效’？這些問(wèn)題涵蓋干細(xì)胞與器官發(fā)育、器官功能重塑、器官交互作用、多參量表征和微生理系統(tǒng)構(gòu)建等方面。”秦建華說(shuō)，解答這些問(wèn)題需要在微生理系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論和關(guān)鍵技術(shù)等方面實(shí)現(xiàn)突破，需要將理性設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)模擬、定量表征、數(shù)據(jù)評(píng)估和智能分析等有機(jī)結(jié)合，還需要大量的科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

“以糖尿病、腦卒中、冠心病等泛血管疾病為例，這些疾病可引發(fā)多器官、多系統(tǒng)的病理改變。多器官損傷涉及復(fù)雜的多器官協(xié)同機(jī)制，現(xiàn)有研究方法在實(shí)時(shí)性、系統(tǒng)性和綜合性上仍存在局限。”在中國(guó)科學(xué)院院士、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授顧寧看來(lái)，開(kāi)發(fā)能夠在活體環(huán)境中實(shí)現(xiàn)跨尺度、多維度的多器官關(guān)聯(lián)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的工具和方法，是建立仿生微生理系統(tǒng)和體外生命支持系統(tǒng)需要關(guān)注的問(wèn)題。

中國(guó)科學(xué)院院士、昆明理工大學(xué)教授季維智說(shuō)：“基于干細(xì)胞的多能性，研究人員嘗試構(gòu)建類器官和器官芯片，以探索器官發(fā)育的調(diào)控機(jī)制，替代動(dòng)物進(jìn)行藥物篩選，甚至創(chuàng)造具有人體功能的替代器官。然而，由于對(duì)人體器官發(fā)生與發(fā)育機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不充分，目前尚無(wú)法構(gòu)建類似體內(nèi)的微循環(huán)系統(tǒng)，相關(guān)技術(shù)發(fā)展受到限制。”季維智認(rèn)為，可將器官芯片與干細(xì)胞、類器官和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等方式結(jié)合，形成閉環(huán)式微生理系統(tǒng)，以充分理解器官發(fā)生和發(fā)育機(jī)制。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物所研究員胡寶洋說(shuō)，當(dāng)前，基于干細(xì)胞、類器官和器官芯片技術(shù)所構(gòu)建的各類系統(tǒng)相互協(xié)同，能較好地模擬組織的結(jié)構(gòu)和部分功能狀態(tài)，具有廣泛應(yīng)用前景。

融合發(fā)展前景廣闊

隨著生命科學(xué)和工程學(xué)的深度融合，將器官芯片與干細(xì)胞、基因編輯、類器官、生物3D打印、生物傳感和人工智能等新技術(shù)結(jié)合，是器官芯片與微生理系統(tǒng)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

其中，生物3D打印技術(shù)能將生物材料與細(xì)胞、蛋白質(zhì)等生物單元，依據(jù)仿生形態(tài)學(xué)、細(xì)胞微環(huán)境要求，精準(zhǔn)構(gòu)建出具有特定功能的體外三維生物模型。“生物3D打印技術(shù)構(gòu)建高度仿生的生物學(xué)模型，特別適用于器官芯片和微生理系統(tǒng)。”清華大學(xué)教授孫偉說(shuō)。

不過(guò)，器官芯片距離真正應(yīng)用還有一定距離。深圳理工大學(xué)研究員張先恩認(rèn)為，器官芯片無(wú)論是實(shí)現(xiàn)“形態(tài)模擬”還是“功能模擬”，都需要做大量工作。

專家討論認(rèn)為，通過(guò)生物學(xué)、工程學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和信息學(xué)等學(xué)科高效融合，有望建立更高仿真度的人體微生理系統(tǒng)，提升我國(guó)重大疾病研究和新藥研發(fā)原始創(chuàng)新能力。此外，器官芯片和微生理系統(tǒng)領(lǐng)域的發(fā)展還涉及倫理、標(biāo)準(zhǔn)制定和科學(xué)監(jiān)管等多方面工作，需要推動(dòng)新興技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，持續(xù)催生原創(chuàng)性、突破性和顛覆性的研究成果，滿足國(guó)家重大戰(zhàn)略需求。

秦建華說(shuō)：“當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究正邁入一個(gè)新時(shí)代，器官芯片與微生理系統(tǒng)不僅拓展了疾病研究的邊界，還有可能推動(dòng)未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代技術(shù)的革新。如今，我們站在科學(xué)與應(yīng)用的交匯點(diǎn)，共同探索這一革新性生物技術(shù)的無(wú)限可能，大有可為。”（記者 宗詩(shī)涵）